Nhà Hậu Lê sau thời thịnh trị cuối thế kỷ 15 đã bắt đầu suy yếu từ thời Lê Uy Mục và Lê Tương Dực. Bên ngoài, các cuộc khởi nghĩa chống đối của nhân dân làm triều đình nghiêng ngả, điển hình là khởi nghĩa của Trần Cảo. Các tướng trong triều cũng chia bè phái đánh lẫn nhau. Một số tướng lĩnh lập ra vua khác để ly khai triều đình, hình thành các thế lực cát cứ như Trịnh Duy Đại, Trịnh Tuy.

Một võ tướng nhà Lê là Mạc Đăng Dung đứng ra trấn áp các cuộc nổi dậy bên ngoài, nắm lấy quyền hành triều Lê. Vua Lê Chiêu Tông chạy trốn khỏi sự khống chế của Đăng Dung, kêu gọi các lực lượng quân phiệt khác "cần vương" nhưng cuối cùng đều bị Đăng Dung đánh bại. Vị vua cuối cùng của nhà Lê sơ là Lê Cung Hoàng – con bài chính trị được Đăng Dung dựng lên để chống Lê Chiêu Tông – bị phế truất năm 1527. Mạc Đăng Dung chính thức giành ngôi nhà Lê, lập ra nhà Mạc.

Sau khi nhà Mạc lên nắm quyền, đã có một số hoạt động chống đối chính quyền như cầu viện nhà Minh nhưng đều không thành hoặc nổi dậy của hoàng thân Lê Ý nhưng thất bại nhanh chóng. Chỉ đến khi nhà Hậu Lê tái lập thì chiến tranh quy mô mới thực sự bắt đầu.

Năm 1529, một võ tướng cũ của nhà Lê là Nguyễn Kim không thần phục nhà Mạc, bỏ chạy vào miền núi Thanh Hoá và sang Ai Lao (Lào), tập hợp lực lượng chống nhà Mạc. Năm 1533, Nguyễn Kim tìm một người tên là Lê Duy Ninh là con của vua Lê Chiêu Tông đưa lên ngôi trên đất Sầm Châu (Ai Lao), tức là vua Lê Trang Tông.

Chiến tranh Lê – Mạc chính thức bùng nổ.